Health

Wetenschappers hebben een nieuw molecuul ontdekt dat zelfs de dodelijkste kanker doodt

Onlangs zag een kleine groep mensen met endeldarmkanker hun ziekte verdwijnen na een experimentele behandeling.

Het was een heel kleine proef door artsen van het Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, waarbij patiënten zes maanden lang het medicijn dostarlimab gebruikten. Aan het einde van hun proces verdween elk van hun tumoren.

Nu, in een andere doorbraak, is aangetoond dat een nieuwe verbinding, gesynthetiseerd door Dr. Jung-Mo Ahn, een onderzoeker aan de Universiteit van Texas in Dallas, een breed scala aan moeilijk te behandelen kankers, waaronder kanker, doodt. borst, waardoor gezonde cellen ongedeerd blijven.

Het maakte gebruik van een zwakte in cellen die voorheen niet het doelwit waren van andere medicijnen.

De studie, die werd uitgevoerd in geïsoleerde cellen, zowel van menselijk kankerweefsel als van menselijke kankers gekweekt in muizen, werd gepubliceerd in het tijdschrift natuur kanker.

Ahn, co-corresponderende auteur van de studie en universitair hoofddocent scheikunde en biochemie aan de UT Dallas in de School of Natural Sciences and Mathematics, heeft meer dan een decennium gewerkt aan kleine moleculen die zich richten op eiwitinteracties. Eerder had hij potentiële therapeutische kandidaat-verbindingen ontwikkeld voor therapieresistente borstkanker en prostaatkanker.

In zijn huidige onderzoek testten Ahn en zijn collega’s een nieuwe verbinding die hij synthetiseerde, ERX-41 genaamd, vanwege de effecten op borstkankercellen – die met oestrogeenreceptoren (ER) en die niet.

Tegenwoordig zijn er effectieve behandelingen voor patiënten met ER-positieve borstkanker, maar er zijn slechts enkele behandelingsopties voor patiënten met triple-negatieve borstkanker (TNBC). Het mist receptoren voor oestrogeen, progesteron en menselijke epidermale groeifactor 2. Het is bekend dat TNBC vrouwen onder de 40 treft en slechtere resultaten heeft dan andere soorten borstkanker.

“De ERX-41-verbinding doodde geen gezonde cellen, maar het doodde tumorcellen, ongeacht of de kankercellen oestrogeenreceptoren hadden of niet,” zei Ahn. “Het doodde eigenlijk drievoudig-negatieve borstkankercellen beter dan ER-positieve cellen.

“Het verbaasde ons destijds. We wisten dat het iets anders moest zijn dan oestrogeenreceptoren in TNBC-cellen, maar we wisten niet wat het was.”

Dr. Jung-Mo Ahn, universitair hoofddocent scheikunde en biochemie aan de UT Dallas, heeft een nieuwe verbinding gesynthetiseerd, ERX-41 genaamd, die veelbelovend is gebleken in het doden van kankercellen. Bron: UT Dallas

Geen nadelige effecten bij gezonde muizen

Al snel ontdekten onderzoekers dat ERX-41 bindt aan lysosomaal zuur lipase A (LIPA), een cellulair eiwit. LIPA wordt aangetroffen in een cellulaire structuur die het endoplasmatisch reticulum wordt genoemd, een organel dat eiwitten verwerkt en vouwt.

“Om een ​​tumorcel snel te laten groeien, moet hij veel eiwitten produceren, wat het endoplasmatisch reticulum onder druk zet,” zei Ahn. “Kankercellen produceren aanzienlijk meer LIPA, veel meer dan gezonde cellen. Door zich aan LIPA te binden, blokkeert ERX-41 de eiwitverwerking in het endoplasmatisch reticulum, dat opzwelt, wat leidt tot celdood.”

Het team testte het molecuul in gezonde muizen en merkte op dat er geen nadelige effecten waren.
“Het kostte ons enkele jaren om te onderzoeken welk eiwit precies werd aangetast door ERX-41. Dat was het moeilijkste deel. We hebben veel doodlopende wegen gejaagd, maar we gaven niet op,” zei Ahn.

“Triple-negatieve borstkanker is bijzonder verraderlijk – het richt zich op jongere vrouwen; het is agressief en bestand tegen behandeling. Ik ben erg blij dat we iets hebben ontdekt dat het potentieel heeft om een ​​significant verschil te maken voor deze patiënten”, zegt Ahn.

Kan de dodelijkste kanker verslaan

De onderzoekers gaven de verbinding vervolgens aan muizen met menselijke vormen van kankergezwellen, en ze werden kleiner.

Het molecuul doodde ook kankercellen in menselijk weefsel van patiënten van wie de tumoren waren verwijderd.

Er is meer.

Ze ontdekten dat ERX-41 effectief is tegen andere kankertypes met hoge endoplasmatisch reticulumstress, waaronder moeilijk te behandelen pancreas- en eierstokkanker en glioblastoom, de “meest voorkomende primaire hersenkanker”, de meest agressieve en meest dodelijke”.

Om het ERX-41-molecuul te bestuderen, werkte Ahn samen met medewerkers, waaronder co-corresponderende auteurs Dr. Ganesh Raj, hoogleraar urologie en farmacologie aan het Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center van UT Southwestern Medical Center, evenals Dr. Ratna Vadlamudi, hoogleraar verloskunde en gynaecologie bij UT Health San Antonio. Dr. Tae-Kyung Lee, een voormalig UTD-onderzoeker bij Ahn’s Bio-Organic/Medicinal Chemistry Laboratory, was ook betrokken bij de synthese van de verbinding.

Ahn is mede-houder van uitgegeven en hangende patenten op ERX-41 en aanverwante verbindingen, die in licentie zijn gegeven aan de in Dallas gevestigde startup EtiraRX, een bedrijf dat in 2018 mede werd opgericht door Ahn, Raj en Vadlamudi. Het bedrijf kondigde aan dat het van plan is om al in het eerste kwartaal van 2023 klinische proeven met ERX-41 te starten, wat de hoop op nieuwe effectieve behandelingen wekt.

Overzicht: Triple-negatieve borstkanker (TNBC) heeft een slechte klinische uitkomst vanwege een gebrek aan bruikbare therapeutische doelen. Hier definiëren we lysosomaal zuur lipase A (LIPA) als een levensvatbaar moleculair doelwit in TNBC en identificeren we een stereospecifiek klein molecuul (ERX-41) dat bindt aan LIPA. ERX-41 induceert endoplasmatisch reticulum (ER) stress die leidt tot celdood, en dit effect is op het doelwit, zoals blijkt uit LIPA resistentie mutaties. Belangrijk is dat we aantonen dat ERX-41-activiteit onafhankelijk is van de LIPA-lipasefunctie, maar afhankelijk is van de ER-lokalisatie ervan. Mechanisch gezien vermindert ERX-41-binding van LIPA de expressie van verschillende ER-residente eiwitten die betrokken zijn bij eiwitvouwing. Deze gerichte kwetsbaarheid heeft een breed therapeutisch venster, zonder nadelige effecten op normale borstepitheelcellen of bij muizen. Onze studie omvat een gerichte strategie voor solide tumoren, waaronder borst, hersenen, pancreas en eierstok, waarin oraal biologisch beschikbare kleine moleculen gericht op LIPA-eiwitvouwblokkade, ER-stress induceren en leiden tot de dood van tumorcellen.

About the author

samoda

Leave a Comment