Health

Succesvol transplanteren zonder immunosuppressiva

Voor drie kinderen is het mogelijk dat hun pas getransplanteerde nieren nooit vereisen dat ze immunosuppressiva gebruiken.

Naast de nier die ze van een ouder ontvingen vanwege de zeldzame T-cel-immunodeficiëntie en het primaire nierfalensyndroom dat ze hadden (immuno-ossale dysplasie van Schimke), kregen de kinderen conditionerende verminderde intensiteit en αβ-T-cel en CD19 B-uitgeputte hematopoëtische beenmergdepletie van cellen van deze haplo-identieke ouder.

“Volledig hematopoëtisch donorchimerisme en functionele T-celtolerantie ex vivo werden bereikt, en patiënten bleven 22 tot 34 maanden na niertransplantatie een normale nierfunctie behouden zonder immunosuppressie”, meldde Alice Bertaina, MD, PhD, van Stanford University in Californië. , en zijn collega’s van New England Journal of Medicine.

Het is een opmerkelijke stap voorwaarts, zeiden Thomas Spitzer, MD, van het Massachusetts General Hospital in Boston, en David Sachs, MD, van de Columbia University in New York, in een begeleidend redactioneel commentaar.

“De scheiding van [graft-versus-host disease or GVHD] graft-versus-tumor-effect en de inductie van functionele immuuntolerantie, gedefinieerd door de afwezigheid van een destructieve immuunrespons bij afwezigheid van systemische immunosuppressie, werden beschouwd als de “heilige graal” van HSCT [hematopoietic stem-cell transplantation] en solide orgaantransplantatie, respectievelijk”, schreven ze.

“Het ontbreken van immunosuppressie na orgaantransplantatie heeft een enorm potentieel, aangezien levenslange immunosuppressieve therapie soms gecompliceerd wordt door slopende of levensbedreigende complicaties, inclusief maar niet beperkt tot ernstige infecties en secundaire kankers,” voegde Spitzer en Sachs toe.

Enkele eerdere successen in dit opzicht zijn verzameld in klinische onderzoeken naar transplantatie bij volwassenen. Immuuntolerantie op lange termijn en antitumorrespons werden waargenomen in zeven van de tien gevallen van gecombineerde HLA-gematchte en haplo-identieke beenmerg- en niertransplantaties die werden uitgevoerd bij patiënten met multipel myeloom en terminale nierziekte. Buiten de kankersetting hebben andere kleine studies HSCT en niertransplantatie gecombineerd met duurzame immuuntolerantie bij de meerderheid van de patiënten.

De case-serie van Bertaina’s groep was een “opmerkelijk experiment” dat het “potentieel van gecombineerde of opeenvolgende HSCT en niertransplantatie aantoont om hematopoëse en immunodeficiëntiestoornissen te corrigeren en niertolerantie te induceren”.

De manier waarop de stamcellen werden verwerkt, met de uitputting van αβ-T-cellen, elimineert het type immuuncellen dat GVHD veroorzaakt en maakt genetisch half-gematchte transplantaties mogelijk.

Schimke’s immuun-ossale dysplasie-immunodeficiëntie “heeft ongetwijfeld bijgedragen aan de succesvolle transplantatie van donor-HSCT zonder GVHD door een HLA-barrière, ondanks T-celdepletie van het donorinoculum”, merkten Spitzer en Sachs op. “Daarom zijn de specifieke kenmerken van deze strategie mogelijk niet van toepassing op alle benaderingen van tolerantie-inductie. Desalniettemin… is het een strategie die ook kan worden overwogen voor patiënten met andere aandoeningen waarbij aanhoudend volledig chimerisme van de donor wenselijk is.”

De onderzoekers merkten op dat een andere groep eerder iets soortgelijks had geprobeerd bij Schimke’s immuun-ossale dysplasie, maar vier van de vijf patiënten stierven aan HSCT-gerelateerde oorzaken, mogelijk als gevolg van een verhoogde gevoeligheid voor schadelijke stoffen DNA dat werd gebruikt in myeloablatieve conditioneringsregimes.

In hun reeks van de eerste drie patiënten die werden behandeld met wat zij “dubbele immuun-/solide-orgaantransplantatie” noemden, kregen patiënten antithymocytglobuline (7,5 mg/kg) gevolgd door fludarabine (1 mg/kg/dag gedurende 4 dagen) en cyclofosfamide (1200 mg/m2), gevolgd door totale lichaamsbestraling (200 cGy) en rituximab (200 mg/m2) ter voorbereiding op de HSCT.

Nadat het myeloïde en lymfoïde chimerisme van de donor na HSCT was bevestigd (na 5, 5, 5 en 10 maanden voor individuele patiënten), werd de levende donornier getransplanteerd van de haplo-identieke ouder die de HSCT had gedoneerd. De patiënten kregen intraoperatief methylprednisolon en postoperatief lage doses orale prednison en tacrolimus toegediend om de reperfusie-ontsteking te verminderen, die op dag 30 was afgenomen en er werd geen verdere immunosuppressie toegediend.

Bij de patiënten werden geen klinische tekenen van afstoting waargenomen. De nierfunctie is normaal tussen 22 en 34 maanden na de transplantatie. Twee patiënten reageerden beschermend op volgende vaccinaties en de derde wachtte op titergegevens op het moment van publicatie.

Mononucleaire cellen uit perifeer bloed 1 jaar na niertransplantatie vertoonden functionele tolerantie voor stimulatorcellen die afkomstig waren van hun donorouder – “en daarom potentieel niet in staat om transplantaatafstoting te veroorzaken, zelfs niet in afwezigheid van immuunsuppressie”, merkten de onderzoekers op. Maar hun immuuncellen reageerden normaal en vermenigvuldigden zich in de aanwezigheid van stimulatorcellen die afkomstig waren van hun niet-donorouder of van een gezonde, niet-verwante controle.

“Verdere studies zullen nodig zijn om te bepalen of deze resultaten kunnen worden verkregen bij allograft-ontvangers met intacte T-celimmuniteit en hematopoëse voorafgaand aan transplantatie,” zei Bertaina’s groep.

Ze breiden het protocol nu uit naar kinderen die een eerste niertransplantatie hebben gehad die werd afgewezen en zijn van plan te onderzoeken hoe dit kan worden uitgebreid naar andere transplantaties van vaste organen, ook van overleden donoren.

“Het is een uitdaging, maar het is niet onmogelijk”, zei Bertaina in een verklaring. “We hebben 3-5 jaar onderzoek nodig om dit goed te laten werken.”

openbaarmakingen

Het onderzoek werd ondersteund door de Kruzn for a Kure Foundation.

Bertaina heeft geen relatie met de industrie bekendgemaakt.

Sachs onthulde relaties met IBT-Med. Spitzer onthulde Bluebird Bio, Qihan Biotech, Syneos Health, Parexel (nu Perceptive Informatics), Shire North American Group, Focus Diagnostic Medicine, Jazz Pharmaceuticals, Thompson, Miller en Simpson, Bone Marrow Foundation Medical Advisory Board en Ossium Health.

About the author

samoda

Leave a Comment