Health

Ontdekking van een nieuwe genetische oogziekte

Overzicht: Onderzoekers hebben een nieuwe genetische oogziekte geïdentificeerd die de macula aantast.

Bron: NIH

Onderzoekers van het National Eye Institute (NEI) hebben een nieuwe ziekte geïdentificeerd die de macula aantast, een klein lichtgevoelig deel van het netvlies dat nodig is voor scherp centraal zicht. Wetenschappers rapporteren hun bevindingen over de nieuwe, nog niet nader genoemde maculaire dystrofie in JAMA Oogheelkunde. NEI is onderdeel van de National Institutes of Health.

Maculaire dystrofieën zijn aandoeningen die typisch verlies van het centrale gezichtsvermogen veroorzaken als gevolg van mutaties in verschillende genen, waaronder ABCA4, BEST1, PRPH2 en TIMP3.

Patiënten met Sorsby’s fundusdystrofie, een genetische oogziekte die specifiek verband houdt met TIMP3-varianten, ontwikkelen bijvoorbeeld typisch symptomen op volwassen leeftijd. Ze presenteren zich vaak met plotselinge veranderingen in gezichtsscherpte als gevolg van choroïdale neovascularisatie – nieuwe abnormale bloedvaten die onder het netvlies groeien, vloeistof lekken en het gezichtsvermogen beïnvloeden.

TIMP3 is een eiwit dat helpt bij het reguleren van de bloedstroom in het netvlies en wordt uitgescheiden door het retinale pigmentepitheel (RPE), een weefsellaag die lichtgevoelige fotoreceptoren in het netvlies voedt en ondersteunt. Alle gerapporteerde TIMP3-genmutaties worden gevonden in het rijpe eiwit nadat het uit RPE-cellen is ‘geknipt’ in een proces dat splitsing wordt genoemd.

“We vonden het verrassend dat twee patiënten TIMP3-varianten hadden, niet in het rijpe eiwit, maar in de korte signaalsequentie die het gen gebruikt om het eiwit uit cellen te ‘knippen’. We hebben aangetoond dat deze varianten splitsing voorkomen, waardoor het eiwit in de cel blokkeert, wat waarschijnlijk leidt tot retinale pigmentepitheliale toxiciteit”, zegt Bin Guan, Ph.D., hoofdauteur.

Maculaire dystrofieën zijn aandoeningen die typisch verlies van het centrale gezichtsvermogen veroorzaken als gevolg van mutaties in verschillende genen, waaronder ABCA4, BEST1, PRPH2 en TIMP3. Afbeelding is in het publieke domein

Het onderzoeksteam volgde deze bevindingen op met klinische evaluaties en genetische tests van familieleden om te verifiëren dat de twee nieuwe TIMP3-varianten verband houden met deze atypische maculopathie.

“Getroffen personen hadden scotomen of blinde vlekken en veranderingen in hun macules die wijzen op ziekte, maar tot nu toe hebben ze het centrale zicht behouden en geen choroïdale neovascularisatie, in tegenstelling tot typische fundusdystrofie. Sorsby’s eye,” zei Cathy Cukras, MD, Ph .D., een tenure-track Lasker-onderzoeker en medisch netvliesspecialist die patiënten klinisch beoordeelde.

Het Ophthalmic Genomics Laboratory van NEI verzamelt en beheert specimens en diagnostische gegevens van patiënten die zijn gerekruteerd voor meerdere onderzoeken als onderdeel van het klinische programma van NEI om onderzoek naar zeldzame oogziekten, waaronder fundusdystrofie van Sorsby, te vergemakkelijken.

“Het ontdekken van nieuwe ziektemechanismen, zelfs in bekende genen zoals TIMP3, kan patiënten helpen die op zoek waren naar de juiste diagnose en zal hopelijk leiden tot nieuwe therapieën voor hen”, zegt Rob Hufnagel, MD, Ph.D., hoofdauteur en directeur van het Ophthalmic Genomics Laboratory van NEI.

Financiering: De studie werd gefinancierd door het NEI Intramuraal Onderzoeksprogramma.

Over dit genetica- en visieonderzoeksnieuws

Auteur: Claudia Costabile
Bron: NIH
Contact: Claudia Costabile – NIH
Afbeelding: Afbeelding is in het publieke domein

Originele onderzoek: Toegang gesloten.
“Timp3-gerelateerde vroege retinopathie geassocieerd met een veranderd signaalpeptide” door Bin Guan et al. JAMA Oogheelkunde


Overzicht

Vroege TIMP3-gerelateerde retinopathie geassocieerd met een veranderd signaalpeptide

Belang

Sorsby’s fundusdystrofie is een typische maculopathie bij volwassenen met een hoog risico op choroïdale neovascularisatie. Sorsby’s fundusdystrofie, overgeërfd als een autosomaal dominante volledig penetrante eigenschap, wordt geassocieerd met: TIMP3 varianten die eiwitaggregatie in de extracellulaire matrix veroorzaken.

Doelstelling

Zie ook

Dit toont olfactorische neuronen in de neusholte van een muis

Beoordeel het fenotype en het onderliggende biochemische mechanisme van de ziekte TIMP3 varianten die de wijzigen NIET-terminaal signaalpeptide in 2 families met vroege diffuse maculopathie zonder choroïdale neovascularisatie met cosegregatie van TIMP3 varianten in de signaalpeptidesequentie.

Ontwerp, kader en deelnemers

Deze casusreeks van 2 families met vroege diffuse maculopathie werd uitgevoerd in het National Eye Institute, National Institutes of Health Clinical Center. Gegevens werden verzameld en geanalyseerd van oktober 2009 tot december 2021.

Belangrijkste resultaten en maatregelen

Klinische beeldvorming en moleculair genetische testen werden uitgevoerd in 2 families met maculaire dystrofie. Cosegregatieanalyse van TIMP3 varianten werd uitgevoerd bij aangedane en niet-aangetaste familieleden. Kandidaat-TIMP3-signaalpeptidevarianten werden geëvalueerd op splitsingsdefecten na transfectie.

Resultaten

Elf personen uit 2 families met vroege diffuse maculopathie zonder choroïdale neovascularisatie TIMP3 varianten (L10H of G12R) in de NIET-terminale signaleringspeptide werden geanalyseerd. Co-segregatie met het fenotype werd bevestigd in andere familieleden. Biochemische analyse bevestigde defecten in eiwitrijping en extracellulaire afzetting.

Conclusies en relevantie

Uit dit onderzoek bleek dat TIMP3 de functieverslechterende varianten van het signaalpeptide week af van klassieke Sorsby fundusdystrofie in zowel fenotypische kenmerken als onderliggend mechanisme. Deze resultaten suggereren dat de atypische patiëntpresentaties worden veroorzaakt door defecten in het signaalpeptide TIMP3, geassocieerd met verminderde splitsing en afzetting in de extracellulaire matrix, wat een nieuwe ziekte van maculaire dystrofie impliceert.

About the author

samoda

Leave a Comment