Valproïnezuur – een medicijn dat vaak wordt gebruikt voor de behandeling van epilepsie en bipolaire stoornis – kan geboorteafwijkingen en ontwikkelingsstoornissen veroorzaken als het tijdens de zwangerschap wordt ingenomen, maar de reden hiervoor is lang een mysterie gebleven. Nu hebben wetenschappers in een onderzoek met muizen en menselijk weefsel ontdekt dat het medicijn bepaalde embryonale cellen vastzet in een zwevende toestand waarin ze niet goed kunnen groeien of delen.
Door cellen van belangrijke stamcellen in deze staat te dwingen, senescentie genaamd, kan valproïnezuur verstoren brein ontwikkeling in de baarmoeder en daardoor cognitieve en ontwikkelingsstoornissen veroorzaken langs de lijn, volgens de studie, gepubliceerd op dinsdag 14 juni in het tijdschrift PLOS Biologie (opent in een nieuw tabblad). Naar schatting 30% tot 40% van de zuigelingen die in de baarmoeder aan het medicijn worden blootgesteld, ontwikkelt cognitieve stoornissen of een autismespectrumstoornis, noteerden de auteurs van het onderzoek in hun rapport, en deze laboratoriumonderzoeken suggereren waarom dit gebeurt.
Bij een subgroep van getroffen kinderen kan blootstelling aan valproïnezuur ook geboorteafwijkingen buiten de hersenen veroorzaken, waaronder: hart misvormingen en spina bifida, waarbij een deel van de wervelkolom zich niet goed vormt en zo het ruggenmerg bloot laat. De nieuwe studie suggereert echter dat deze fysieke geboorteafwijkingen, hoewel ze ook verband houden met valproïnezuur, worden veroorzaakt door een ander mechanisme dan cognitieve stoornissen, Bill Keyes, teamleider bij het Institute of Genetics, Biology moleculair en cellulair laboratorium uit Straatsburg, Frankrijk en hoofdauteur van de studie, vertelde WordsSideKick.com.
Verwant: Autisme-gerelateerde hersenverschillen kunnen in de baarmoeder worden gedetecteerd
Muizen en mini-hersenen
Bij gebruik als behandeling voor epilepsie of bipolaire stoornis, beïnvloedt valproïnezuur het lichaam op verschillende manieren, volgens de Online Medical Database StatParels (opent in een nieuw tabblad). Het medicijn verandert bijvoorbeeld de niveaus van bepaalde chemische boodschappers in de hersenen en verandert welke genen op een bepaald moment in een cel kunnen worden aangezet.
Valproïnezuur kwam voor het eerst op de markt in de jaren zestig als een anticonvulsivum, maar tegen de jaren tachtig werd het verband tussen het medicijn en geboorteafwijkingen duidelijk. volgens BBC News (opent in een nieuw tabblad). Verder onderzoek bij knaagdieren (opent in een nieuw tabblad) en apen (opent in een nieuw tabblad) suggereerde dat het medicijn, wanneer het tijdens de eerste weken van de zwangerschap wordt ingenomen, de vroege stadia van het nerveuze systeem opleiding. Deze omwenteling lijkt op te treden wanneer de “neurale buis” – een holle buis van weefsel die later de hersenen en het ruggenmerg wordt – zich vormt en sluit. Bij menselijke embryo’s is dit meestal tussen de vierde en zesde week van de zwangerschap, volgens de Centers for Disease Control and Prevention (opent in een nieuw tabblad) (CDC).
Om te begrijpen hoe valproïnezuur dit vroege ontwikkelingsstadium verstoort, stelden Keyes en zijn collega’s muizenembryo’s bloot aan het medicijn. De neurale buizen van deze blootgestelde embryo’s sloten vaak niet, en later in de ontwikkeling ontwikkelden de foetale muizen ook ongewoon kleine hoofden en hersenen.
Knaagdiercellen blootgesteld aan valproïnezuur droegen enzymen die alleen in verouderde cellen voorkomen; dezelfde enzymen kwamen niet voor in cellen van gezonde, niet-blootgestelde muizen. Deze markers van veroudering verschenen specifiek in blootgestelde neuro-epitheelcellen, een type stamcel die later hersencellen produceert.
Om te testen of valproïnezuur veroudering in menselijke cellen kan veroorzaken, voerde het team een soortgelijk experiment uit met 3D-clusters van menselijke zenuwcellen, ook wel hersenorganoïden genoemd. Deze organoïden lijken op miniatuur menselijke hersenen, in die zin dat hun structuur en functie vergelijkbaar zijn met die van een volledig orgel. De onderzoekers stelden de organoïden bloot aan valproïnezuur en ontdekten dat het medicijn ervoor zorgde dat neuro-epitheelcellen in de organoïden verouderen, net als bij muizenembryo’s.
Verwant: Vaders gebruik van diabetesmedicijn zou het risico op geboorteafwijkingen van zijn kinderen kunnen vergroten
“Het was gewoon een hele mooie validatie voor ons om organoïden op te zetten en te testen en dan te zien dat we veroudering zagen in exact hetzelfde celtype,” zei Keyes. En omdat blootstelling aan valproïnezuur de neuro-epitheelcellen van de organoïden in een zwevende toestand duwde, bleken de blootgestelde organoïden veel kleiner te zijn dan de organoïden die niet waren blootgesteld aan het medicijn.
Hoe duwt valproïnezuur cellen precies richting veroudering? Het remt een specifiek gen dat doorgaans inactief blijft tijdens de embryonale ontwikkeling, ontdekte het team.
Dit gen codeert voor een molecuul genaamd p19Arf, dat typisch actief wordt op volwassen leeftijd en helpt om kankercellen en verouderende cellen uit het lichaam te verwijderen. Hoewel nuttig bij volwassenen, leidt de aanwezigheid van het molecuul in embryo’s tot veroudering van sleutelcellen en verstoort het de ontwikkeling van het zenuwstelsel.
Wanneer het team genetisch gemodificeerde muizen zodat ze geen p19Arf konden produceren, werden de knaagdieren immuun voor enkele van de effecten van valproïnezuur en konden de hersenen van de muizen groeien tot normale grootte. De muizen ontwikkelden echter nog steeds misvormingen in hun ruggenmerg, wat suggereert dat valproïnezuur deze defecten veroorzaakt via een ander mechanisme, zei Keyes.
“Ik denk dat het een sterk punt van de studie is om zowel menselijke organoïden als muismodelsystemen te gebruiken”, zegt Richard H. Finnell, een professor aan het Center for Precision Environmental Health en verschillende andere afdelingen van het Baylor College of Medicine, dat niet betrokken was. . in onderzoek. De organoïde-experimenten bevestigden welke genen worden beïnvloed door blootstelling aan valproïnezuur, en het muismodel onthulde hoe de effecten van het medicijn zich uiten bij lopende zwangerschappen, vertelde hij WordsSideKick.com in een e-mail.
Desalniettemin “zijn er veel kanttekeningen bij ons model”, zei Keyes.
Het team heeft hun muizen en organoïden bijvoorbeeld in korte tijd blootgesteld aan meerdere hoge doses valproïnezuur, terwijl patiënten in het echte leven consequent een lagere dosis van het medicijn nemen gedurende een langere periode. Het hooggedoseerde, kortetermijnregime in de experimenten kan daarom een ”overdreven” effect bij muizen en organoïde cellen hebben veroorzaakt dat niet noodzakelijkerwijs zou overeenkomen in menselijke embryo’s, zei Keyes.
Met andere woorden: hoewel de muizen en organoïden in het onderzoek veroudering vertoonden in veel van hun neuro-epitheelcellen, zou het effect op menselijke embryo’s waarschijnlijk fragmentarischer zijn, zei hij. “Dus het kind zou uiteindelijk geboren worden met defecten in een populatie van cellen,” zei hij, en in theorie, “dit geeft dan aanleiding tot cognitieve en gedragsdefecten.”
In de toekomst hoopt het team hun laboratoriumexperimenten te herhalen met een valproïnezuurregime dat nauwkeuriger de echte wereld weerspiegelt, d.w.z. lage dosis, langdurige blootstelling, zei Keyes. Deze experimenten, samen met uitgebreide genetische analyses, zouden meer details moeten onthullen over de impact van blootstelling aan valproïnezuur op groeiende menselijke embryo’s.
Oorspronkelijk gepost op WordsSideKick.com.
