Health

Het geval van lupus bij meisjes leidt tot nieuw begrip van de oorzaak van de ziekte

EENAls jong meisje was Gabriela Piqueras niet helemaal zoals de andere kinderen in haar klas. Ze kon niet met haar vrienden spelen, omdat elke kleine bult meteen een grote blauwe plek zou veroorzaken. Ze kon niet veel zon krijgen en als pre-tiener bracht ze lange perioden door in het ziekenhuis.

À l’âge de 7 ans, alors qu’il vivait à Madrid, Piqueras a reçu un diagnostic de lupus, une maladie auto-immune déconcertante et grave qui peut nuire à de nombreux organes, notamment les reins, la rate, le cœur et de hersenen.

Haar zeldzame geval van lupus bij kinderen trok de aandacht van Carola Vinuesa, een auto-immuniteitsonderzoeker aan het Francis Crick Institute in Londen, die toevallig een vriendin was van de arts van Piqueras. Bijna tien jaar later helpt de lupus van het meisje enkele van de geheimen van deze raadselachtige ziekte te ontrafelen. Dat komt omdat artsen door Piqueras te bestuderen de oorzaak van zijn lupus konden achterhalen: een enkele variant van het gen dat codeert voor het eiwit Toll-like receptor 7 of TLR7. Dit defect veroorzaakte een overdreven en foutieve immuunrespons op het lichaamseigen RNA.

reclame

TLR7-receptoren werken als sensoren en scannen constant hun omgeving op onbekend RNA dat mogelijk tot een ziekteverwekker behoort – een taak die van vitaal belang is bij het voorkomen van infectie door RNA-virussen zoals SARS-CoV-2, onder andere. Maar er ontstaat een probleem bij mensen als Piqueras, wiens TLR7-receptoren geen onderscheid kunnen maken tussen potentieel gevaarlijk genetisch materiaal van virussen en guanosine, een nucleïnezuur dat in het RNA van het lichaam wordt aangetroffen. De receptoren doen een beroep op een reeks middelen van het immuunsysteem om zich te ontdoen van wat zij zien als een vermoedelijke ziekteverwekker.

Bij de meeste mensen is dit proces meestal goed onder controle en van korte duur. Maar bij mensen met lupus of soortgelijke auto-immuunziekten is de immuunrespons agressief en langdurig. “Het voelt als een ononderbroken activering”, zegt Nan Shen, hoogleraar geneeskunde en directeur van het Shanghai Rheumatology Institute.

reclame

Het lichaam stuurt B-cellen om het niet-herkende RNA te bestrijden en maakt er antilichamen tegen aan. Maar als het doelwit van de B-cel iemands eigen cellulaire materie is, leidt dit tot de vorming van een leger van antilichamen tegen zichzelf, een constante aanval van immuunaanvallen. In dit opzicht is “lupus het meest klassieke model” van auto-immuunziekten, een soort prototype van hoe deze ziekten ontstaan ​​- en daarom een ​​uitstekend startpunt als onderzoeker, zei Shen, hoofdonderzoeker. Shanghai Instituten voor Biologische Wetenschappen.

De lupusbevindingen van Piqueras, die eind april in Nature zijn gepubliceerd, zijn ongebruikelijk omdat ze wijzen op een pad van TLR7 naar volwaardige lupus, aangedreven door schadelijke auto-antilichamen die door bepaalde B-cellen worden gemaakt, dat de ziekte wordt veroorzaakt door meerdere overlappende genetische mutaties. Over het algemeen is de oorzaak van lupus – inclusief wat de ziekte plotseling zou kunnen veroorzaken – nog onbekend. De jonge leeftijd van Piqueras speelde een rol bij het verschaffen van enige duidelijkheid, aangezien wordt aangenomen dat lupus bij kinderen eerder wordt veroorzaakt door de natuur (genetisch) dan door opvoeding (omgevingsfactoren of mutaties die optreden met de leeftijd).

De Centers for Disease Control and Prevention schatten dat ongeveer 200.000 volwassenen in de Verenigde Staten gemeenschappelijke lupus hebben, systemische lupus erythematosus genaamd. Vrouwen vertegenwoordigen de overgrote meerderheid van deze gevallen. Zwarte en Latina-meisjes en -vrouwen lopen het grootste risico om de ziekte te ontwikkelen, hoewel de redenen hiervoor onbekend zijn.

Andere studies hebben het concept van lupus uit één enkele bron vastgelegd. Maar het artikel van Vinuesa duikt ook in een al lang bestaand debat over waar lupus precies vandaan komt in het lichaam. Sommigen geloven – en zijn getraind om te denken – dat ziekte begint in het kiemcentrum, een structuur in de lymfeklieren waar immuuncellen interageren met antigenen op een manier die een krachtige pathogeenbestrijdende reactie creëert (denk aan vaccins en infecties). En ondanks wetenschappelijke studies die suggereren dat lupus veel potentiële geboorteplaatsen in het lichaam heeft, “blijft een groot deel van het veld dit negeren en blijft het nadenken over het dogma dat alles door de kiemcentra moet gaan”, zei hij. Iñaki Sanz, hoofd van de afdeling reumatologie aan de Emory University School of Medicine in Atlanta.

Vinuesa en zijn team waren in staat om met de hulp van een paar Kika’s een belangrijke alternatieve route te vinden, een die niet het kiemcentrum van de lymfeklieren omvat.

De originele Kika is een opgezette olifant die een vriend van de familie aan Piqueras gaf tijdens een van zijn lange verblijven in een ziekenhuis in Madrid. De familiehond wordt ook wel Kika genoemd. Maar misschien zijn de belangrijkste Kika’s muizen met hetzelfde type lupus als Piqueras, toegevoegd aan hun cellen door middel van genbewerkingstechnologie.

Toen deze laboratoriummuizen maar een paar cellen hadden, hebben onderzoekers van de Australian National University of Canberra hun TLR7-sensoren aangepast om op dezelfde manier te werken als Piqueras-receptoren. De muizen ontwikkelden een ziekte die verrassend veel op de ziekte van het meisje leek, met een zeer laag aantal bloedplaatjes, alomtegenwoordige auto-antilichamen, nierbeschadiging (Piqueras had een hoge bloeddruk vanwege de moeilijkheid om bloed naar zijn nieren te krijgen) en vergrote milt en lymfeklieren.

“In principe zijn de meeste manifestaties waar we naar kunnen zoeken aanwezig in muizen,” zei Vinuesa. “En dat zegt ons dat dit een geldig model is.”

Gabriela Piqueras, nu 17, met haar vertrouwde knuffelolifant in haar huis in Guatemala-Stad, Guatemala. Piqueras hoopt psychologie te studeren in Madrid, zijn geboorteplaats, na het afronden van de middelbare school. Met dank aan de familie Piqueras

Sommige lupuspatiënten, zoals Piqueras, hebben ook problemen met hun centrale zenuwstelsel, hersenen en hart, maar deze complicaties zijn moeilijker te bestuderen bij muizen, net als de karakteristieke vlindervormige uitslag die Lupuspatiënten vaak op hun wangen hebben, zegt Vinuesa. Hoewel het geval van Piqueras zeldzaam is omdat ze zo jong was op het moment van diagnose, heeft wat Vinuesa en haar collega’s ontdekten betrekking op een receptor die alle mensen bezitten en daarom mogelijk betrokken zijn bij andere auto-immuunziekten, evenals bij lupus, zei ze. Ze vergelijkt de dynamiek van TLR7-B-cellen met LDL-receptoren, die een sleutelrol spelen bij het reguleren van cholesterol door het lichaam: als ze hun werk niet doen, leidt dit tot cardiovasculaire problemen.

“Het vinden van deze zeer zeldzame mutaties die misschien maar bij een paar patiënten aanwezig zijn, is buitengewoon belangrijk en informatief omdat ze alleen maar wijzen, verlichten welke paden belangrijk zijn voor ziekte,” zei Vinuesa. “Dus hoewel de meeste patiënten niet de mutatie hebben die Gabriela heeft, of misschien zelfs geen mutatie in TLR7 hebben, kunnen ze nog steeds een ontregelde TLR7-route hebben.”

Sommige medicijnen worden al getest op hun vermogen om overactieve TLR7-signalering te dempen. Als ze werken, kunnen ze een alternatief zijn voor de agressieve immunosuppressiva en steroïden die aan veel lupuspatiënten worden voorgeschreven om hun immuunrespons te onderdrukken en ontstekingen te verminderen.

Het artikel is “zeer goed wetenschappelijk werk”, zei Sanz, die de studie door vakgenoten beoordeelde, maar wenste dat de resultaten meer details bevatten over hoe Piqueras lupus-immunologie werkt. Een manier om dit te doen is door een ‘open’ screeningstest uit te voeren om erachter te komen welke auto-antilichamen ze in haar systeem had, aangezien er meer dan 100 zijn geïdentificeerd bij andere lupuspatiënten.

Voor Sanz is het belang van het artikel dat het een bepaald pad documenteert dat tot lupus leidt, en dat op zijn beurt zou kunnen helpen een brede categorie vage ziekten in kleinere groepen op te splitsen. “In plaats van te zeggen: ‘Het is lupus, punt’, kunnen we zeggen: ‘Het is lupus subtype 1, lupus 2, lupus 3′”, zegt Sanz, een vooraanstaand onderzoeker uit Georgia. Research Alliance in Human Immunology. En als clinici patiënten met lupus nauwkeuriger zouden kunnen sorteren, zouden kandidaat-geneesmiddelen ook kunnen worden afgestemd op mensen met verschillende soorten van de ziekte.

Piqueras is nu 17, woont in Guatemala-Stad, Guatemala, en maakt de middelbare school af voordat hij terugkeert naar Madrid om psychologie te studeren. Ze houdt Kika, haar knuffelolifant, altijd in de buurt als herinnering aan hoe haar ziekte de wetenschap vooruit helpt.

“Het is een zware reis geweest, maar tegelijkertijd heb ik veel positiviteit gehad en ik heb altijd geweten dat er iets nieuws en goeds uit zou komen, en er was een reden waarom dit mij overkwam. ‘, vertelde ze aan STAT.

About the author

samoda

Leave a Comment