Health

Genoom van meisje met ernstige lupus identificeert genetisch doelwit voor behandelingen | Wetenschap

Er is geen remedie voor lupus, een ziekte die ervoor zorgt dat het immuunsysteem van het lichaam zichzelf aanvalt. Maar onderzoekers zijn nu dichter bij een genetische verklaring voor deze raadselachtige ziekte, dankzij het genoom van een kind met een zeldzame erfelijke vorm van de ziekte.

Een nieuwe studie raakt aan een gen genaamd TLR7 die helpt bij het bestrijden van virussen; wanneer het overactief is, ontketent het het immuunsysteem op de organen en weefsels van het lichaam. Hoewel TLR7 is niet het enige gen dat betrokken is bij lupus, het richten op zijn activiteit of eiwit kan veel patiënten helpen. “TLR7 is waarschijnlijk een centraal knooppunt, zo niet de centrale lupus-signaleringsroute”, zegt Carola Vinuesa, een immunogeneticus aan het Francis Crick Institute die het werk leidde, vandaag gepubliceerd in Natuur.

“Het is een geweldig artikel”, zegt Betty Tsao van de Medical University of South Carolina, die de genetica van lupus bestudeert, maar niet betrokken was bij het onderzoek.

Ten minste 200.000 mensen in de Verenigde Staten hebben systemische lupus erythematosus (SLE), de meest voorkomende vorm van de auto-immuunziekte. Patiënten kunnen huiduitslag, gewrichtspijn, vermoeidheid, bloedstolsels, nierfalen, hartaandoeningen en psychiatrische problemen krijgen. Er wordt gedacht dat lupus zowel genetica omvat – het komt in families voor – als omgevingstriggers. Patiënten krijgen meestal immunosuppressiva, maar deze kunnen hen kwetsbaar maken voor infecties.

In 2016 ontmoetten Vinuesa, toen aan de Australian National University, en haar medewerkers een 7-jarig Spaans meisje genaamd Gabriela, die symptomen van SLE vertoonde, wat ongebruikelijk is bij kinderen. Sequentiebepaling van Gabriela’s genoom onthulde een enkele baseverandering in het gen van TLR7, dat codeert voor een pathogeen-detecterend eiwit genaamd toll-like receptor 7 op het oppervlak van verschillende soorten immuuncellen, waaronder antilichaamproducerende B-cellen. EEN TLR7 De mutatie was nog nooit eerder bij lupus betrokken geweest, maar onderzoekers ontdekten later verschillende andere lupuspatiënten met vergelijkbare mutaties. Muizen genetisch gemodificeerd om Gabriela’s te dragen TLR7 mutatie ontwikkelde symptomen van lupus, zoals een laag aantal bloedplaatjes en nierbeschadiging.

De rol van het TLR7-eiwit is het identificeren van RNA-virussen. Wanneer de receptor wordt geactiveerd, produceren de cellen die de receptor dragen biochemicaliën, interferonen genaamd, die voorkomen dat het virus zich vermenigvuldigt in andere geïnfecteerde cellen; TLR7 vertelt B-cellen ook om antilichamen tegen het virus te produceren. (Mensen die niet kunnen functioneren) TLR7 zijn vatbaar voor ernstige COVID-19 van SARS-CoV-2, een RNA-virus.)

Maar die van Gabriela TLR7 De mutatie maakt de receptor waarvoor het codeert veel gevoeliger, ontdekte het Vinuesa-team. Studies bij genetisch gemodificeerde muizen hebben aangetoond dat hun eiwit TLR7 wordt geactiveerd door simpelweg het molecuul guanosine tegen te komen, dat aanwezig is in het DNA en RNA van gezonde menselijke cellen, meldt zijn team vandaag. “Kortom, elke nucleïnezuurcomponent triggert een signaal”, legt Vinuesa uit.

De resulterende overproductie van interferon leidt tot een immuunaanval op normale cellen. Maar een nog groter effect was dat het gemuteerde TLR7-eiwit de overleving bevordert van B-cellen die normale cellulaire eiwitten herkennen, wat leidt tot de productie van autoreactieve antilichamen tegen deze eiwitten die menselijk weefsel beschadigen. Normaal gesproken worden deze verraderlijke B-cellen geëlimineerd door het immuunsysteem.

Onderzoekers kenden al muizen met extra exemplaren van TLR7 een milde lupus-achtige aandoening ontwikkelen, en dat lupuspatiënten vaak mutaties hebben in de buurt van het gen die de activiteit enigszins veranderen. Maar “dit is het definitieve bewijs” van TLR7zegt Vinuesa. Omdat de TLR7 is vaak overactief bij mensen met lupus, zelfs als ze geen mutaties in het gen hebben, denkt zijn team dat het blokkeren van deze route met medicijnen, ofwel gericht op de receptor of stroomafwaarts, “een redelijke therapeutische strategie is”.

Een rol voor TLR7 helpt ook verklaren waarom de meeste mensen met lupus vrouwelijk zijn: het gen wordt gevonden op het X-chromosoom in een sectie waar, in tegenstelling tot de meeste genen, beide kopieën van een gen vaak tot expressie worden gebracht. Mannen, met hun paar X- en Y-chromosomen, hebben slechts één kopie, dus maken ze over het algemeen minder immuunreceptoren, ook al dragen ze de TLR7 mutatie.

Tsao zegt dat het team een ​​”zeer overtuigende” zaak presenteert die TLR7 is een “cruciaal pad” bij lupus. Reumatoloog Amr Sawalha van de Universiteit van Pittsburgh merkt op dat een vorig jaar goedgekeurd interferonblokkerend medicijn, anifrolumab genaamd, eerder is gebruikt om lupus te behandelen. De nieuwe studie, zegt hij, “versterkt de targeting TLR7 als mogelijke behandeling.

Gabriela, nu een tiener, neemt een cocktail van immunosuppressiva om haar ziekte onder controle te krijgen; de medicijnen hadden als bijwerking dat ze zijn groei belemmerden. Ze zei in een persbericht dat ze hoopt dat het nieuwe onderzoek zal leiden tot betere behandelingen voor ‘zoveel lupus-krijgers die aan deze ziekte lijden’.

About the author

samoda

Leave a Comment