Health

Een supercomputer gebruiken om synaptische transmissie te begrijpen

Overzicht: De onderzoekers presenteren een all-atom moleculaire dynamische simulatie van synaptische blaasjesfusie.

Bron: Texas Advanced Computing Center

Laten we even nadenken over het denken, in het bijzonder over de fysica van neuronen in de hersenen.

Dit onderwerp heeft altijd de interesse gehad van Jose Rizo-Rey, hoogleraar biofysica aan het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas.

Onze hersenen bevatten miljarden zenuwcellen of neuronen, en elk neuron heeft duizenden verbindingen met andere neuronen. De gekalibreerde interacties van deze neuronen zijn waar gedachten van gemaakt zijn, of ze nu het expliciete type zijn – een verre herinnering die naar boven komt – of het vanzelfsprekende type – ons perifere bewustzijn van onze omgeving terwijl we door de wereld bewegen.

“Het brein is een ongelooflijk communicatienetwerk”, zei Rizo-Rey. “Als een cel wordt geëxciteerd door elektrische signalen, vindt een zeer snelle fusie van synaptische blaasjes plaats. Neurotransmitters verlaten de cel en binden aan receptoren aan de synaptische zijde. Dit is het signaal en dit proces is erg snel.

Hoe deze signalen precies zo snel kunnen optreden – minder dan 60 microseconden of miljoenste van een seconde – is onderwerp van uitgebreid onderzoek. Hetzelfde geldt voor de ontregeling van dit proces in neuronen, dat een groot aantal neurologische aandoeningen veroorzaakt, van de ziekte van Alzheimer tot de ziekte van Parkinson.

Decennia van onderzoek hebben geleid tot een grondig begrip van de belangrijkste eiwitspelers en de contouren van membraanfusie voor synaptische transmissie. Bernard Katz ontving in 1970 de Nobelprijs voor de geneeskunde, gedeeltelijk omdat hij aantoonde dat chemische synaptische transmissie bestaat uit een synaptisch blaasje gevuld met neurotransmitters die samensmelten met het plasmamembraan aan zenuwuiteinden en de inhoud ervan afgeven aan de tegenovergestelde postsynaptische cel.

En Thomas Südhof, een oude Rizo-Rey-medewerker, won in 2013 de Nobelprijs voor de geneeskunde voor zijn onderzoek naar de mechanismen die de afgifte van neurotransmitters bemiddelen (veel met Rizo-Rey als co-auteur).

Maar Rizo-Rey zegt dat het haar doel is om de specifieke fysica van hoe het gedachteactivatieproces plaatsvindt, veel gedetailleerder te begrijpen. “Als ik dat kan begrijpen, zou het winnen van de Nobelprijs slechts een kleine beloning zijn”, zei hij.

Onlangs heeft Rizo-Rey dit proces verkend met behulp van de Frontera-supercomputer (TACC) van het Texas Advanced Computing Center (TACC), een van de krachtigste systemen ter wereld. beweging virtueel om te zien wat er aan de hand is, een proces dat bekend staat als moleculaire dynamica.

inschrijven eLife in juni 2022 presenteerden Rizo-Rey en medewerkers volledige moleculaire dynamica-simulaties van synaptische blaasjesfusie, waardoor inzicht werd verkregen in de geprimede toestand. Het onderzoek laat een systeem zien waarin verschillende gespecialiseerde eiwitten ‘veerbelast’ zijn, wachtend op de afgifte van calciumionen om fusie op gang te brengen.

“Hij is klaar om uit te gaan, maar dat is hij niet”, legde hij uit. ” Waarom niet ? Het wacht op het calciumsignaal. Neurotransmissie heeft alles te maken met het beheersen van fusie. Je wilt dat het systeem klaar is om te fuseren, dus als het calcium binnenkomt, kan het heel snel gebeuren, maar het is nog niet aan het fuseren.

Initiële opzet van moleculaire dynamica-simulaties ontworpen om de aard van de geprimede toestand van synaptische blaasjes te bestuderen. Krediet: Jose Rizo-Rey, UT Southwestern Medical Center

De studie vertegenwoordigt een terugkeer naar computationele benaderingen voor Rizo-Rey, die zich herinnert dat hij de originele Cray-supercomputer gebruikte aan de Universiteit van Texas in Austin in de vroege jaren 1990. Hij gebruikte vervolgens voornamelijk experimentele methoden zoals resonantiespectroscopie nucleair magnetisch in de afgelopen drie decennia om te bestuderen biofysica van de hersenen.

“Supercomputers waren niet krachtig genoeg om dit transmissieprobleem in de hersenen op te lossen. Dus heb ik lange tijd andere methoden gebruikt’, zei hij. “Met Frontera kan ik echter 6 miljoen atomen modelleren en echt een beeld krijgen van wat er met dit systeem aan de hand is.”

Rizo-Rey’s simulaties dekken alleen de eerste microseconden van het samenvoegingsproces, maar zijn veronderstelling is dat het samenvoegen op dat moment zou moeten plaatsvinden. “Als ik zie hoe het begint, de lipiden beginnen te mengen, dan vraag ik om 5 miljoen uur [the maximum time available] op Frontera’, zei hij, om het knappen van lente-eiwitten vast te leggen en het stapsgewijze proces waarbij fusie en transmissie plaatsvinden.

Rizo-Rey zegt dat de hoeveelheid computergebruik die tegenwoordig kan worden benut ongelooflijk is. “We hebben een supercomputersysteem hier in het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas. Ik kan tot 16 knopen gebruiken’, zei hij. “Wat ik op Frontera heb gedaan, zou in plaats van een paar maanden tien jaar hebben geduurd.”

Investeren in fundamenteel onderzoek – en in de computersystemen die dat soort onderzoek ondersteunen – is van fundamenteel belang voor de gezondheid en het welzijn van onze natie, zegt Rizo-Rey.

“Dit land heeft veel succes geboekt met fundamenteel onderzoek. Vertalen is belangrijk, maar als je de basiswetenschap niet hebt, hoef je niets te vertalen.

Zie ook

Dit toont de asymmetrische structuren van de hersenen

Over dit Computational Neuroscience Research News

Auteur: Aaron Dubrow
Bron: Texas Advanced Computing Center
Contact: Aaron Dubrow – Texas Advanced Computing Center
Afbeelding: Afbeelding toegeschreven aan Jose Rizo-Rey, UT Southwestern Medical Center

Originele onderzoek: Gratis toegang.
“All-atom moleculaire dynamica-simulaties van synaptotagmin-SNARE-complexine-complexen die een blaasje en een platte lipidedubbellaag met elkaar verbinden” door Josep Rizo et al. eLife


Overzicht

Moleculaire dynamische simulaties van alle atomen van synaptotagmin-SNARE-complexine-complexen die een blaasje en een platte lipidedubbellaag met elkaar verbinden

Synaptische blaasjes worden klaargestoomd in een staat die klaar is voor de snelle afgifte van neurotransmitters op Ca2+-binding aan Synaptotagmin-1. Deze toestand omvat waarschijnlijk trans-SNARE-complexen tussen het blaasje en plasmamembranen die zijn gebonden aan synaptotagmin-1 en complexinen.

De aard van deze toestand en de stappen die leiden tot membraanfusie zijn echter onduidelijk, deels vanwege de moeilijkheid om dit dynamische proces experimenteel te bestuderen.

Om licht op deze vragen te werpen, hebben we moleculaire dynamica-simulaties met alle atomen uitgevoerd van systemen die trans-SNARE-complexen bevatten tussen twee platte dubbellagen of een blaasje en een vlakke dubbellaag met of zonder synaptotagmin-1- en/of complexine-1-fragmenten.

Onze resultaten moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege de beperkte simulatietijden en de afwezigheid van belangrijke componenten, maar suggereren mechanistische kenmerken die de afgifte kunnen regelen en helpen bij het visualiseren van potentiële toestanden van het geprimede Synaptotagmin-1-SNARE-complexine-complex.

Simulaties suggereren dat alleen SNARE’s de vorming van verlengde membraan-membraancontactinterfaces induceren die langzaam kunnen fuseren, en dat de geprimede toestand macromoleculaire assemblages van trans-SNARE-complexen bevat die zijn gekoppeld aan Synaptotagmin-1 C2Domein B en complexine-1 in een veerbelaste configuratie die voortijdige fusie van membranen en de vorming van uitgebreide interfaces voorkomt, maar het systeem klaar houdt voor snelle fusie op Ca2+ toestroom.

About the author

samoda

Leave a Comment