Health

Begint autisme in de baarmoeder?

Overzicht: Onderzoekers hebben ontdekt dat idiopathisch autisme optreedt als gevolg van epigenetische afwijkingen in bloedvormende cellen tijdens de ontwikkeling van de foetus, wat leidt tot ontregeling van het immuunsysteem in de hersenen en darmen.

Bron: Universiteit van Kobe

Autisme (autismespectrumstoornis) is een neurologische ontwikkelingsstoornis die ondanks de snelle toename van het aantal patiënten grotendeels onontgonnen blijft. Immuunafwijkingen, waarvan nu wordt gedacht dat ze de oorzaak zijn van veel ziekten, spelen ook een belangrijke rol bij de ontwikkeling van autisme.

Cerebrale ontsteking en stoornissen van het perifere immuunsysteem worden vaak waargenomen bij autistische patiënten. Bovendien gaan immuunafwijkingen gepaard met afwijkingen van de darmmicrobiota, die ook via de hersen-darm-as betrokken zouden zijn bij de pathogenese van de ziekte.

De essentiële mechanismen die ten grondslag liggen aan deze immuunafwijkingen moeten echter nog worden opgehelderd.

Gezien de kritieke ontwikkelingsstadia van immuunaanvallen en de significante betrokkenheid van het immuunsysteem bij de ontwikkeling van autisme, veronderstelde het onderzoeksteam dat een gemeenschappelijke etiologie ten grondslag ligt aan wijdverbreide immuundysregulatie en afkomstig is van verschillende soorten voorlopercellen.

De analyse concentreerde zich op hematopoëtische cellen waarvan immuuncellen zijn afgeleid, evenals de dooierzak (YS) en aorta-gonad-mesonephros (AGM), die betrokken zijn bij hematopoëse in het stadium van de foetus.

Deze bevindingen zoeken naar een gemeenschappelijke voorouder van ontsteking in de hersenen en afwijkingen van het perifere immuunsysteem. In deze studie werden BTBR-muizen gebruikt als een idiopathisch model voor autisme.

Zoekresultaten

Single-cell RNA-sequencing (sc-RNA seq) van BTBR-muizen traceerde de oorsprong van immuunafwijkingen terug naar de embryonale dooierzak (YS) en aorta-gonad-mesonephros (AGM) stadia en identificeerde waar macrofagen (microglia) en perifere immuuncellen differentiëren.

Definitieve hematopoëse in YS- en AGM-analyse op eencellig niveau heeft met succes pathologische mechanismen op moleculair niveau geïdentificeerd in zeldzame voorlopercellen in vroege stadia van ontwikkeling. We vonden namelijk een gemeenschappelijk mechanisme van transcriptionele regulatie via HDAC1, een histondeacetylase, dat ten grondslag ligt aan deze pathologieën.

We hebben ook aangetoond dat het manipuleren van epigenetische mechanismen tijdens specifieke ontwikkelingsstadia immuunafwijkingen in hersenen en perifere weefsels kan herstellen. We hebben namelijk histondeacetylase HDAC1 geïdentificeerd als een algemeen mechanisme.

Toediening van deze histonremmers (natriumbutyraat of romidepsine) in het foetale stadium bij BTBR-muizen onderdrukte verhoogde inflammatoire cytokines en microgliale activering.

De onderzoeksresultaten onthulden dat er bij autisme immuunafwijkingen zijn die te zien zijn in de hersenen en de darm. Afbeelding bevindt zich in het publieke domein

We hebben verder aangetoond dat ontregelde immuniteit darmdysbiose van specifieke patronen in autistische muismodellen kan bepalen, waardoor potentiële biomarkers van Treg en darmdysbiose een middel zijn om het immunosupgereguleerde ASD-subtype te categoriseren.

Uit het bovenstaande blijkt duidelijk dat de afwijkingen van de hersenen en perifere organen (zoals de darmen) die bij autisme worden gezien, worden veroorzaakt door epigenetische afwijkingen in de hematopoëtische stamcellijn, de voorouder van immuuncellen.

perspectieven

Onze bevindingen bieden niet alleen het ontbrekende stuk om de al lang bestaande puzzel van systemische immuundysregulatie bij autisme op te lossen, maar suggereren ook de rol van epigenetische verstoring als een veel voorkomende etiologie bij verschillende risicofactormodellen van autisme.

Om in de toekomst precisiegeneeskunde voor ASS te ontwikkelen, is het subtyperen van ASS op basis van het mechanisme van pathogenese bovendien een belangrijke eerste stap om de heterogeniteit van ASS op te lossen en een nieuwe weg te openen voor de behandeling van ASS.

Over dit autisme onderzoeksnieuws

Schrijver: Townsend waarheid
Bron: Universiteit van Kobe
Contact: Verity Townsend – Universiteit van Kobe
Afbeelding: Afbeelding bevindt zich in het publieke domein

Originele onderzoek: Gratis toegang.
“Een epigenetisch mechanisme dat gemeenschappelijk is voor verschillende cellulaire oorsprong ligt ten grondslag aan systemische immuunontregeling in een idiopathisch autistisch muismodel” door Toru Takumi et al. Moleculaire psychiatrie


Abstract

Zie ook

Dit toont de omtrek van een hoofd en een vraagteken

Een epigenetisch mechanisme dat gemeenschappelijk is voor verschillende cellulaire oorsprong ligt ten grondslag aan systemische immuunontregeling in een muismodel van idiopathisch autisme

Ontregeling van het immuunsysteem speelt een sleutelrol in de pathogenese van autisme. Veranderingen die optreden op systemisch niveau, variërend van hersenontsteking tot verstoorde aangeboren/adaptieve immuniteit aan de periferie, worden vaak waargenomen bij autistische patiënten; de intrinsieke mechanismen erachter blijven echter ongrijpbaar.

We veronderstellen dat een gemeenschappelijke etiologie kan liggen in voorlopers van verschillende typen die ten grondslag liggen aan wijdverbreide immuundysregulatie. Door eencellige RNA-sequencing (sc-RNA seq) traceren we de ontwikkelingsoorsprong van immuundysregulatie in een muismodel van idiopathisch autisme.

Er werd gevonden dat in aorta-gonad-mesonephros (AGM) en dooierzak (YS) voorlopers, HDAC1-gemedieerde ontregeling van de epigenetische machine de definitieve hematopoëse tijdens embryogenese verandert en reguleert tot de afname van de expressie van het AP-1-complex voor de ontwikkeling van microglia.

Vervolgens leiden deze veranderingen tot ontregeling van het immuunsysteem, wat resulteert in darmdysbiose en overactieve microglia in de hersenen.

We bevestigen verder dat ontregelde immuunprofielen geassocieerd zijn met een specifieke samenstelling van de microbiota, die kan dienen als een biomarker om autisme van immuungereguleerde subtypes te identificeren.

Onze bevindingen verhelderen een gemeenschappelijk mechanisme dat ten grondslag ligt aan hersen-naar-darm immuundysregulatie bij autisme en bieden nieuwe inzichten om de heterogeniteit van autisme te ontleden, evenals het therapeutisch potentieel van subtype targeting.

About the author

samoda

Leave a Comment