Health

Astmamedicijn kan cruciale SARS-CoV-2-bescherming blokkeren

Nsp1 targeten met montelukast helpt voorkomen dat de eiwitsynthese van de gastheer stopt

afbeelding: Nsp1 targeten met montelukast helpt voorkomen dat de eiwitsynthese van de gastheer stopt
zien Na

1 tegoed

Een medicijn dat wordt gebruikt om astma en allergieën te behandelen, kan een cruciaal eiwit dat door het SARS-CoV-2-virus wordt geproduceerd, binden en blokkeren, en de virale replicatie in menselijke immuuncellen verminderen, volgens een nieuwe studie door onderzoekers van het Indian Institute of Science (IISc) .

Het medicijn, montelukast genaamd, is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en bestaat al meer dan 20 jaar en wordt vaak voorgeschreven om ontstekingen te verminderen die worden veroorzaakt door aandoeningen zoals astma, hooikoorts en netelroos.

In de studie gepubliceerd in eLife, de onderzoekers laten zien dat het medicijn stevig bindt aan één (“C-terminaal”) uiteinde van een SARS-CoV-2-eiwit genaamd Nsp1, dat een van de eerste virale eiwitten is die in menselijke cellen worden vrijgegeven. Dit eiwit kan binden aan ribosomen – de proteïne-makende machinerie – in onze immuuncellen en de synthese stoppen van vitale eiwitten die nodig zijn voor het immuunsysteem, waardoor het verzwakt wordt. Door zich op Nsp1 te richten, kan de schade die door het virus wordt aangericht daarom worden verminderd.

“De mutatiesnelheid in dit eiwit, vooral in het C-terminale gebied, is erg laag in vergelijking met de rest van de virale eiwitten”, zegt Tanweer Hussain, assistent-professor bij de afdeling Moleculaire Reproductie, Ontwikkeling en Genetica (MRDG), IISc , en hoofdauteur van de studie. Aangezien Nsp1 waarschijnlijk grotendeels onveranderd zal blijven in alle opkomende varianten van het virus, zouden medicijnen die op deze regio zijn gericht, tegen al deze varianten moeten werken, voegt hij eraan toe.

Hussain en zijn team gebruikten voor het eerst computermodellering om meer dan 1.600 door de FDA goedgekeurde medicijnen te screenen om die te vinden die sterk binden aan Nsp1. Hieruit konden ze een tiental medicijnen voorselecteren, waaronder montelukast en het anti-hiv-medicijn saquinavir. “Moleculaire dynamische simulaties genereren veel gegevens, in de orde van terabytes, en helpen bij het bepalen van de stabiliteit van het medicijngebonden eiwitmolecuul. Het was een uitdaging om ze te analyseren en te identificeren welke medicijnen in de cel kunnen werken”, zegt Mohammad Afsar, een voormalig projectwetenschapper bij MRDG, momenteel een postdoctoraal onderzoeker aan de Universiteit van Texas in Austin en eerste auteur van de studie.

In samenwerking met de groep van Sandeep Eswarappa, een universitair hoofddocent bij de afdeling Biochemie, kweekte het team van Hussain vervolgens menselijke cellen in het laboratorium die specifiek Nsp1 produceerden, behandelde ze met montelukast en saquinavir afzonderlijk, en ontdekte dat alleen de montelukast in staat was om eiwit te redden syntheseremming door Nsp1.

“Er zijn twee aspecten [to consider]: de ene is affiniteit en de andere stabiliteit”, legt Afsar uit. Dit betekent dat het medicijn niet alleen sterk moet binden aan het virale eiwit, maar ook lang genoeg gebonden moet blijven om te voorkomen dat het eiwit de gastheercel aantast, voegt hij eraan toe. “Het anti-hiv-medicijn (saquinavir) vertoonde een goede affiniteit, maar geen goede stabiliteit.” Montelukast, aan de andere kant, bleek sterk en stabiel te binden aan Nsp1, waardoor gastheercellen de normale eiwitsynthese konden hervatten.

Het laboratorium van Hussain testte vervolgens het effect van het medicijn op levende virussen, in de faciliteit van het Center for Infectious Diseases Research (CIDR) Biosafety Level 3 (BSL-3), IISc, in samenwerking met Shashank Tripathi, assistent-professor bij CIDR, en zijn team. Ze ontdekten dat het medicijn het aantal virussen in geïnfecteerde cellen in kweek kon verminderen.

“Klinici hebben geprobeerd het medicijn te gebruiken… en er zijn berichten dat montelukast de ziekenhuisopname van patiënten met COVID-19 heeft verminderd”, zegt Hussain, eraan toevoegend dat de exacte mechanismen waarmee het werkt, nog volledig moeten worden begrepen. Zijn team is van plan om met chemici samen te werken om te zien of ze de structuur van het medicijn kunnen wijzigen om het krachtiger te maken tegen SARS-CoV-2. Ze zijn ook van plan om te blijven zoeken naar vergelijkbare medicijnen met een sterke antivirale activiteit.


Waarschuwing: AAAS en EurekAlert! zijn niet verantwoordelijk voor de juistheid van persberichten die op EurekAlert! door bijdragende instellingen of voor het gebruik van informatie via het EurekAlert-systeem.

About the author

samoda

Leave a Comment